Thema Gentests

 

Der böse Mutant!

 

Der Begriff der (Gen)Mutation löst beim durchschnittlichen Hundehalter aber auch bei vielen Züchtern in der Regel eine Schreckensvision aus, denn wer kennt sie nicht aus Horrorfilmen: Furchterregende Mutanten in abstoßender Gestalt! - Doch was heißt das eigentlich wirklich und was hat es für Folgen für ein Individuum, wenn es "mutierte" Gene besitzt?

 

Zunächst: Unter einer Mutation (lat. mutare = ändern) versteht man die Veränderung des Erbguts. Dabei unterscheidet man drei verschiedene Arten von Mutationen, nämlich die Genmutation, sprich die Veränderung eines einzelnen Gens, die Chromosomenmutation, also eine Veränderung der Chromosomenstruktur sowie die sog. Genommutation, wohinter sich die Veränderung der Anzahl der Chromosomen verbirgt. Im Folgenden möchte ich mich auf die Genmutation beschränken. 

 

Mutationen können spontan auftreten oder durch äußere Einflüsse verursacht werden. So stehen bestimmte Strahlungen oder bestimmte Chemikalien als sog. "Mutagene" im Verdacht, Mutationen hervorzurufen. Vererbbar sind Mutationen jedoch nur, wenn sie in den sog. Keimzellen, d.h. in Ei- oder Samenzelle stattgefunden haben. 

 

Allerdings: nicht jede Mutation führt zwangsläufig zu negativen Auswirkungen für das betroffenen Individuum. Es gibt auch sog. positive Mutationen, die einem Lebewesen neue Fähigkeiten oder eine bessere Gesamtkonstitution verschaffen und ihm dadurch einen Vorteil in seinem Lebensraum gegenüber anderen Vertretern seiner Art bieten. In der Folge kommt es durch Selektion (das am besten an seine Umwelt angepasste Lebewesen überlebt leichter und pflanzt sich demgemäß häufiger fort) zu einer Verbreitung der positiven Mutation, die sich im Idealfall Generationen später durch die ganze Art zieht. Mutationen gehören damit zu den wichtigsten Evolutionsfaktoren. Und noch eines sollte man an dieser Stelle ganz eindringlich betonen: JEDES Lebewesen - und damit auch Hund wie Mensch - ist Träger etlicher Mutationen! 

 

Eine ganze Reihe von Mutationen hat überhaupt keine Auswirkungen; in so einem Fall spricht man von "stillen" Mutationen. Diese Mutation haben dann an Orten in der DNA stattgefunden, die keine maßgeblichen Informationen für den Phänotyp enthalten.

 

Von den stillen Mutationen zu unterscheiden sind die neutralen Mutationen. Diese Mutationen haben durchaus Auswirkungen, die auch erkennbar sind, diese sind jedoch unbedeutend. Ein Beispiel sind die blauen Augen beim Menschen, die durch eine Mutation vor etwa 6.000 bis 10.000 Jahren erstmals entstanden sind, wie skandinavische Wissenschaftler nach jahrelangen Forschungs-arbeiten herausfanden.

 

Andererseits können Mutationen aber auch zu mehr oder weiger gravierenden Erkrankungen bis hin zum Tod führen. Für einen verantwortungsvollen Züchter ist es daher unerlässlich, sich eingehend mit der Materie zu befassen.

 

 

Und nun zu den Erbkrankheiten...

 

Die Mehrzahl der bekannten Erbkrankheiten wird autosomal rezessiv vererbt; Carol Beuchart, Genetikerin am Institute of Canine Biology, spricht von etwa 70 bis 80% der Erkrankungen. Was das konkret bedeutet, hatte ich bereits in meinem Artikel  "Mops/Genetik" erläutert. Ein Hund, der zwei identische Allele eines bestimmten Gens trägt, wird als reinerbig für das entsprechende Gen bzw. homozygot bezeichnet. Hunde, die dagegen über unterschiedliche Allele eines bestimmten Gens verfügen, nennt man mischerbig oder heterozygot. Rezessive krankmachende Gene haben keine Folgen solange nur ein Allel betroffen ist; das Tier ist dann lediglich symtomfreier Anlageträger für die betreffende Krankheit. Diese entfalten erst dann eine Wirkung wenn das mutierte Gen homozygot - also doppelt - auftritt. 

 

In diesem Zusammenhang ist die Klärung des Begriffs der "unvollständigen Penetranz" noch wichtig: Man spricht von einer genetischen Erkrankung mit vollständiger  Penetranz, wenn es in den vorgenannten Fällen stets zur Ausbildung der Erkrankung kommt. Demgegenüber bedeutet der Begriff der unvollständigen Penetranz, dass sich die Krankheit, obwohl das jeweilige Individuum Doppelträger des mutierten Gens ist, eben nicht in allen, manchmal sogar nur in relativ wenigen Fällen tatsächlich zeigt. In derartigen Fällen müssen in der Regel noch andere Faktoren hinzukommen, damit es zum Krankheitsausbruch kommt. Mitunter ist es sogar so, dass bei bestimmten Erkrankungen grundsätzlich alle Individuen - unabhängig davon, ob sie das mit der Erkrankung assoziierte Gen tragen oder nicht - betroffen sein können;  sollte das in Rede stehende Gen homozygot (also doppelt) vorhanden sein, geht man (lediglich) von einer erhöhten Wahrscheinlichkeit aus, dass die Erkrankung irgend wann im Leben des Individuums ausbricht. Ob diese "erhöhte" Wahrscheinlichkeit nun minimal oder gravierend ist, ist in vielen Fällen gar nicht geklärt.

 

 

Krankheitsverdächtige Mutationen und ihre Bedeutung für die Hundezucht

 

In der Hundezucht scheint der Anzahl genetisch bedingter Erkrankungen immer mehr anzusteigen; dies ist aber nur die halbe Wahrheit. Die fortschreitende Diagnostik und die damit auch verbundene Möglichkeit, Erkrankungen einem bestimmten mutierten Gen zuzuschreiben sowie die geschlossenen Zuchtbücher mit der Folge eines mehr und mehr ansteigenden Inzuchtniveaus sind an dieser Entwicklung maßgeblich beteiligt. Auch hier verweise ich zum näheren Verständnis auf den Artikel "Mops/ Genetik".

 

Gentests haben demgemäß durchaus ihre Berechtigung in der Hundezucht: mit ihrer Hilfe ist es in vielen Fällen möglich geworden sog. Trägertiere zu ermitteln.  Dabei geht es in der Regel gar nicht darum, das jeweilige mutierte Gen gänzlich "auszurotten", sondern so zu verpaaren, dass keine "Doppelträger" entstehen, bei denen die Krankheit ausbrechen kann. 

 

 

Ein Artikel, der aufhorchen lässt!

 

Im Jahre 2018 erschien in der Zeitschrift "Nature" ein Artikel, in dem US-Veterinäre eindringlich vor dem zu unbesorgten, unreflektierten Umgang mit Gentests warnten. Insbesondere wurde betont, dass die genetische Krankheitsdiagnostik bei Hunden auf in vielen Fällen nicht auf validierten wissenschaftlichen Studien beruhten. So gebe es nach derzeitigen Erkenntnissen zwar mehr als 200 Genmutationen, die mutmaßlich in einem Zusammenhang mit genetischen Erkrankungen stehen, ob dies aber tatsächlich auch zuträfe, sei selten hinreichend geprüft. Es gäbe Anbieter, die Fallstudien veröffentlichen, die nur anhand einiger weniger Hunde stattgefunden hätten. Dies sei jedoch keine Größenordnung, die für statistisch zuverlässige Ergebnisse nötig wäre.

 

Aber was bedeutet diese Kritik für die Rassehundezucht? Und wäre es nicht im Sinne der Gesundheit unserer Hunde, wenn wir gleichwohl alles testeten, was möglich ist - frei nach dem Motto: Lieber einmal zuviel als einmal zuwenig? 

 

 

Mal genauer hinterfragt...

 

Die Kritik der US- Veterinäre ist durchaus nicht auf die leichte Schulter zu nehmen, was ich an einem fiktiven, zum Verständnis stark vereinfachten Beispiel erläutern möchte:

 

Von 10 Berner Sennenhunden, die an der Krankheit XY leiden, weisen 6 eine bestimmte Genmutation auf (allerdings haben 4 Hunde diese Genmutation nicht und sind trotzdem krank). Daraus könnte man schließen, dass die entdeckte Genmutation zumindest mitursächlich für die Erkrankung ist. Es könnte sich zwar auch um eine  stille Mutation handeln, aber gleichwohl VERMUTET man, dass die Mutation das Risiko, an XY zu erkranken, erhöht. (Würde man aber 200 oder gar 2000 Berner Sennenhunde testen, wäre das Ergebnis möglicherweise ein ganz anderes...).

 

Was beim Berner Sennenhund schon nicht wirklich erwiesen ist, wird bei einer Übertragung auf andere Rassen geradezu abenteuerlich! Nämlich dann, wenn bei einer anderen Rasse eine ähnliche Genmutation festgestellt wird und man nun daraus folgert, möglicherweise könnte auch hier eine Disposition für die in Rede stehende Erkrankung vorliegen und das, obwohl bei der anderen Rasse die Krankheit möglicherweise überhaupt nicht relevant ist, bisher hat man sie jedenfalls vorwiegend bei Berner Sennenhunden angetroffen. Soll man nun alle Hunde auch anderer Rassen mit dieser Genmutation vorsichtshalber aus der Zucht nehmen?

 

Ja, könnte man denken, besser ist besser. - Jetzt gibt es aber nicht nur einen Gentest, der auf dem freien Markt angeboten wird, sondern derer um die 200 - Tendenz steigend. Wenn ich "vorsichtshalber" alles aus der Zucht nehme, auch wenn es dazu überhaupt KEINE wissenschaftlich haltbaren und statistisch relevanten Untersuchungen gibt, kann ich letztlich kaum noch einen Hund mehr in der Zucht einsetzen.

 

Zugegeben: sehr vereinfacht dargestellt und auch nicht auf rezessiv oder dominant vererbbare Krankheiten eingehend. Aber letztlich bedeutet das: Es kann und darf nicht ausschlaggebend sein, welche Gentests es auf dem Markt gibt (der Markt arbeitet schließlich gewinnorientiert und möchte verkaufen). - Und bitte nicht vergessen: die meisten Gentests sagen im Ergebnis nicht: Dieser Hund ist krank, sie sagen: Dieser Hund hat die Genmutation "cst", von der man vermutet, dass sein Träger ein erhöhtes Risiko hat, die Krankheit XY zu bekommen, als ein Hund, der diese Genmutation nicht trägt (der aber ebenfalls erkranken kann!).

 

Nein, ausschlaggebend muss vielmehr sein, ob es zu dem angebotenen Gentest tatsächlich wissenschaftlich aussagekräftige Erhebungen gibt, die einen Bezug zur Krankheit zulassen. Wenn das so ist, können Gentests einen Segen in der Hundezucht darstellen und vor diesem Hintergrund sollte man durchaus testen und anschließend züchterische Konsequenzen ziehen. Aber nur aufgrund der Tatsache dass ein bestimmter Gentest im Onlineshop eines Genlabors angeboten wird - vielleicht noch besonders günstig im Paket mit anderen Gentests - eine Zuchtauslese zu starten, DAS allein KANN NICHT der Maßstab guter und nachhaltiger Zucht sein. Die Zeit und die Mühe MÜSSEN sein, sich als Züchter und noch viel mehr als Zuchtleiter/in, der ja für die Zukunft einer Rasse verantwortlich zeichnet, mit der Materie zu beschäftigen und nach Quellen und wissenschaftlichen Hintergründen zu recherchieren. Das kann durchaus etwas mühsam sein, insbesondere wenn man dazu den deutschsprachigen Raum verlässt, aber alles andere wäre reiner Populismus! 

 

 

Vorsicht also vor falschen Diagnosen und Zuchtfehlern!

 

Im Jahre 2016 nahm der britische Kennel Club den Gentest auf Degenerative Myelopathie (DM), eine Erkrankung die vorwiegend bei großwüchsigen Hunderassen wie z.B. Schäferhunden im letzten Lebensdrittel auftritt und sich in einer Instabilität der Hintergliedmaßen zeigt, in die empfohlenen Zuchtuntersuchungen für Französische Bulldoggen auf. Als Risikofaktor, der mit der Entwicklung einer DM assoziiert wird, wurde von Genetikern eine Mutation im Exon 2 des SOD1-Gens nachgewiesen. Für die Ausprägung der Erkrankung bedeutet das: Doppelträger dieser Genmutation haben ein erhöhtes Risiko, an DM zu erkranken; die Erkrankung tritt aber auch bei Hunden - vorwiegend großer und schwerer Rassen - auf, die keine Anlageträger sind. Eine direkte Diagnose der DM ist  durch MRT, CT oder Myelografie allerdings bislang noch nicht möglich. D.h., die Erkrankung lässt sich eindeutig nur am toten Tier mittels histopathologischen Untersuchung nachweisen. 

 

Nun kommt die vorgenannte Genmutation in der Tat auch bei der Französischen Bulldogge vor. Allerdings: Es ist bis heute kein einziger Fall einer an DM erkrankten Französischen Bulldogge nachgewiesen worden - und zwar weder klinisch, noch pathohistologisch. (Quelle: 2. Internationale Kongress der Kennel Clubs in Stockholm vom 25.-27. Juni 2019, veröffentlicht vom VdH in 2019). Bei der Rasse Mops, die ebenfalls die Mutation aufweist, scheint es  nach dem heutigen Stand der Wissenschaft ähnlich auszusehen... 

 

Vor diesem Hintergrund sieht sich die damalige Empfehlung des Kennel Clubs heute massiver Kritik ausgesetzt: Wie viele Hunde mit guten genetischen Anlagen mögen aufgrund des Tests nicht zum Zuchteinsatz gekommen sein? Auf wie viele gute Paarungs-kombinationen hat man seither verzichtet? Und wie viele andere gute Gene und damit gute Anlagen sind auf diese Weise unrettbar verloren gegangen? - Eine wahrlich folgenschwere Empfehlung eines Tests ohne vorherige Prüfung der klinischen Relevanz und tatsächlicher Verbreitung der Erkrankung in der Rasse und eine gravierende Einengung des ohnehin schon viel zu engen Genpools! - Denn Fakt ist doch: je mehr Züchter aufgrund nicht validierter Gentests selektieren und damit symptomfreie Träger aus der Zucht ausschließen, desto enger wird der Genpool der Rasse. Diese "aussortierten" Tiere tragen ja nicht nur dieses eine mutierte Gen, sondern jede Menge anderer wertvoller Gene, die damit unwiederbringlich verloren gehen. Und dass ein zu enger Genpool erst Recht die Gefahr des Auftretens rezessiver Erberkrankungen birgt, ist hinreichend bekannt.

 

Ein weiteres Beispiel ist die sogenannte Cystinurie beim Irish Terrier. Hierbei handelt es sich um autosomal-rezessiv vererbare Stoffwechselerkrankung, die dazu führt, dass Cystin - eine Aminosäure -  nicht von der Niere ausgeschieden sondern wieder zurück in den Blutkreislauf transportiert wird. Die betroffenen Tiere leiden in der Folge unter der Bildung von Blasensteinen aus  Cystinkristallen, die letztlich zu lebensbedrohlichem Harnstau führen können. Die Erkrankung wird auch bei anderen Hunderassen wie beispielsweise beim Neufundländer beschrieben. Die Cystinurie des Neufundländers beruht aber auf einem anderen genetischen Defekt. Demgemäß kann der Gentest, der für die Cystinurie des Neufundländers verfügbar ist, für den Irish Terrier nicht angewendet werden!

 

Vergleichbar sieht es bei etlichen anderen Erbkrankheiten aus. Die Progressive Retinaatrophie (PRA) beispielsweise ist eine Augenerkrankung, bei der es zum langsam fortschreitenden Absterben der Netzhaut bis hin zur Erblindung kommt. Je nach betroffener Hunderasse sind jedoch unterschiedliche Genmutationen für den Ausbruch der Krankheit ursächlich, d.h. für unterschiedliche Rassen müssen unterschiedliche Gentests für die Identifizierung des kausalen Gens zur Anwendung kommen. DAS musste die Genforschung jedoch erst einmal herausfinden!

 

Auch diese Beispiele zeigen sehr deutlich, dass man eben nicht so ohne weiteres von einer Rasse auf die andere schließen kann, selbst dann nicht, wenn bestimmte Rassen unter dem gleichen Krankheitsbild leiden. 

 

 

Was gebietet nun die verantwortungsvolle Zucht?

 

Gentests schützen nur bedingt vor kranken Zuchtergebnissen, können aber auch ausgesprochen förderlich für die Rassehunde-zucht sein. Allerdings: Anlageträger müssen sicher mit dem Gentest identifiziert werden können, die Tests müssen hinreichend validiert und tatsächlich auch krankheitsrelevant sein, d.h. die festgestellte Genmutation muss sicher auch in einen kausalen Zusammenhang mit den gezeigten Krankheitssymptomen stehen. 

 

Erst dann kann man die Gentests in eine  übergreifende Zuchtstrategie einbinden. Hierbei ist selbstverständlich auch zu berücksichtigen, ob man es mit einer Erkrankung zu tun hat, die einen geringen Krankheitswert hat, also beispielsweise erst im hohen Alter mit sehr milden Symptomen auftritt und zudem statistisch nur bei einigen wenigen Tieren überhaupt zum Ausbruch kommt oder ob es sich um eine ernsthafte Erkrankung wie bspw. PDE handelt, die zwar auch bei weitem nicht allen Doppelträgern zum Ausbruch kommt, die aber - sofern es zum Kranheitsausbruch kommt - mit sehr hohem Leidensdruck für den betroffenen Hund verbunden ist und stets tödlich endet. 

 

Gleichwohl: der effektivste Schutz vor genetischen Erkrankungen ist die Zucht auf genetische Diversität. Die österreichische Populationsgenetikerin Prof. Dr. Irene Sommerfeld-Stur rät seit Jahren, den durch die geschlossenen Zuchtbücher zunehmend kleiner werdenden Genpool unserer Rassehunde durch die Immigration, sprich die Einbringung neuen ­Genmaterials, wieder zu erweitern. Die Öffnung von geschlossenen Zuchtpopulationen durch Immigration, mit anderen Worten die Einkreuzung von Fremdrasse, ist nach ihrer Ansicht die einzige Möglichkeit, die genetische Vielfalt einer Rasse wieder zu vergrößern und damit auch die genetische Fitness und Anpassungsfähigkeit der Rasse zu verbessern.

 

 

 

 

Quellen / weiterführende Links:

https://sommerfeld-stur.at/uebersicht/defekte/

https://www.wuff.eu/wp/genetische-vielfalt-ein-jungbrunnen-fuer-zuchtpopulationen/

https://www.uni-giessen.de/fbz/fb10/institute_klinikum/klinikum/kleintierklinik/Chirurgie/neurologie/Patienteninformation/d/degenerative-myelopathie

https://www.thieme.de/de/tiermedizin/degenerative-myelopathie-50450.htm

https://shop.labogen.com/cystinurie

https://www.tiho-hannover.de/kliniken-institute/institute/institut-fuer-tierzucht-und-vererbungsforschung/forschung/forschungsprojekte-hund/cystinurie/

https://tieraugenpraxis.de/service/fuer-tierhalter/pra/

https://tieraugenpraxis.de/service/fuer-tierhalter/pra/

https://www.aramis.admin.ch/Default.aspx?DocumentID=45787&Load=true

https://www.instituteofcaninebiology.org/blog/why-dna-tests-wont-make-dogs-healthier?fbclid=IwAR1pvmSdjnwRNkyNjN4vvmSxrOyLBL0LkoqJXsWigbQKCgNA9BRysVGralA